KCT Issue Paper : 이상지질혈증(Dyslipidemia)
이상지질혈증(dyslipidemia)은 국내 사망원인 2위를 차지하는 심뇌혈관질환의 주요 위험 인자 중 하나이다. 이상지질혈증은 혈액 내 비정상적인 지질상태를 의미하는 것으로 총 콜레스테롤(total cholesterol,TC), 중성지방(triglyceride,TG), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)의 비정상적 증가 또는 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)의 비정상적인 감소상태로, 고지혈증(Hyperlipidemia)보다 좀 더 포괄적인 범위로 이해된다. 이상지질혈증 구성성분 중에서 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 심혈관 질환(CVD)의 원인 인자로 잘 알려져있다.
이상지질혈증은 연령의 증가와 함께 높아지고, 성별에 따라 증가 양상이 다르게 나타난다. 2019년 우리나라 국민건강영양조사에 따르면 남성의 이상지질혈증 유병률은 40~49세 20.4%, 50~59세 26.0%, 60~69세 32.2%로 중년 이후에도 완만한 증가를 보이는 반면에, 여성인 경우 4 0~49세 12.3%, 50~59세 36.4%, 60~69세 52.5%로 남성에 비하여 50대 이후에는 매우 급격한 증가를 나타내고 있다. 중년이후 관상동맥질환의 위험도는 이상지혈증의 유병 기간에 비례하여 증가하며, 성인을 대상으로 수행된 연구에서는 저밀도지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)이 10% 감소할 때마다 허혈성 심질환의 위험이 50%감소함을 보고하였다[1, 2].
02 이상지질혈증 국내외 현황
이상지질혈증은 증상없는 ‘침묵의 병’이라고 불린다. 진단 당시 사용한 혈중 지질의 종류에 따라 유병률이 변화될 수 있으나, 국내외에서 보고된 연구결과에 의하면 이상지질혈증의 높은 유병률은 비교적 흔한 건강문제로 나타난다. 유럽 연합 국가의 50세 이상 중노년층 중 30%에서 TG의 증가 또는 HDL-C 감소를 보고했고, 중국에서도 40세 이상 성인의 35.8%에서 이상지질혈증을 나타냄을 보고하였다. 미국 국민건강영양조사에 참여한 45~74세 성인 중 56.8%에서 이상지질혈증을, 45.8%에서 고콜레스테롤혈증을 보였다. 우리나라의 경우 2019 국민건강영양조사에 따르면 30세 이상 성인의 고콜레스테롤혈증(콜레스테롤이 240 mg/dL 이상이거나 콜레스테롤 강하제 복용) 유병률은 25.8%이며 2009년 11.8%에 비해 10년간 약 2.2배의 급격한 증가를 보이고 있다.
최근 우리나라는 소아 및 청소년의 비만과 이상지질혈증의 증가는 성인기 심혈관 질환의 주요 위험인자로 알려져 있다. 특히 소아기의 지질 농도는 성인기까지 지속되기 때문에 소아기 및 청소년기에 이상지질혈증에 대한 조기 평가 및 치료가 필요하다. 따라서 성인기에 심혈관질환의 위험이 될 수 있는 소아청소년을 대상으로 하는 이상지질혈증에 대한 선별검사가 필요하다. 대한소아내분비학회 지침은 9-11세 및 17-21세의 모든 소아 및 청소년은 무증상이거나 가족력이 없더라도 이상지질혈증 검진이 필요하다고 명시하고 있다.
■ 이상지질혈증 증상, 진단/검사
이상지질혈증은 대부분의 경우, 특별한 증상은 나타나지 않지만, 일부에서 합병증이 발생하면 그와 연관된 증상이 생길 수 있다. 예를 들어 혈액 내에 중성지방이 크게 증가하면 췌장염이 발생할 수 있으며 췌장염의 증상은 복통으로 나타날 수 있다. 일부 환자의 경우 아킬레스건에 황색종(xanthoma; 콜레스테롤이나 이와 함께 다른 지질(脂質)이 피부에 침착하여 생기는 황색의 종양)이 생길 수 있다. 눈꺼풀에 황색판종(xanthelasma; 눈꺼풀에 생기는 가장 흔한 황색종의 형태)이 나타나기도 한다. 또한 콜레스테롤이 혈관벽에 쌓여 죽상경화증을 일으키고 그 결과 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관계 질환을 일으킬 수 있다.
진단검사는 금식 후 채혈 검사하여 총콜레스테롤 200mg/dL 이상, LDL콜레스테롤 130mg/dL 이상, 중성지방 150mg/dL 이상인 경우 고지혈증으로 진단한다. LDL 콜레스테롤의 경우 중성지방 수치가 보통 400mg/dL 이하인 경우, 다음의 계산식으로 값을 얻을 수 있다.
LDL콜레스테롤 = 총 콜레스테롤 수치 - 중성지방수치/5 - HDL 콜레스테롤 수치.
중성지방 수치가 400mg/dL를 넘는 경우에는 직접 LDL 콜레스테롤을 측정해야 한다. 일반적으로 콜레스테롤의 정상수치는 200mg/dL이하이며 240mg/dL이상은 위험수준, 그 중간은 위험해 질 수 있는 경계수준이다. 하지만 콜레스테롤 증가에 따른 심장병의 위험성은 비례적으로 증가하기 때문에 이러한 기준은 동맥경화의 다른 원인들, 즉 고혈압이나 흡연등의 조건 유무에 따라 같은 콜레스테롤 농도라도 각 개인에 따라 위험도가 달라지게 되므로 전문적인 판단이 필요하다.
그림 1. 콜레스테롤 정상범위(출처: 삼성서울병원)
03 한국임상연구(KCT) 이상지질혈증(Duslipidemia)
■ 이상지질연구(Dyslipidemia) 국내 임상 연구동향
한국임상연구(KCT) 동향 분석은 한국의학논문데이터베이스(KMbase)를 기반으로 하여 국내 연구자가 한국인 환자들을 대상으로 이상지질혈증(Dyslipidemia)을 주제로 발표된 국내 저널과 국제 저널(PubMed)에 발표된 임상연구를 분류 수집하였다. 최종 분석에 포함된 논문은 국내 논문 43편과 국외 발표논문 63건으로 총 106편이 KCT 분석에 포함되었다.
전체 연구대상자는 23,302,762명으로 이 가운데 성인과 노인이 차지하는 비율은 전체의 73.3%를 차지하여 가장 높았다. 성별은 남성과 여성을 포함한 연구가 65.1%로 가장 많았으며, 일부 남성만을 대상으로 한 연구는 20.8% 보고 되었고 동믈 실험을 대상으로 수행한 연구도 일부 보고 되었다(그림 2).
그림 2. KCT 이상지질혈증 연구대상 분류
연구 설계별 분석에서는 Cohort study 30편으로 전체 논문의 28.3%를 차지하여 가장 높았으며, Randomized controlled trials 연구가 13편으로 전체 논문의 12.3%를 차지하였다, Non-Randomized controlled trials 연구 20편, Controlled before- after Studies 20편, Systematic review 3편, Meta-analysis 2편, Case report 5편, 및 종설 및 기타로 24편으로 나타났다(그림 3). 근거 수준별 분석에서는 높은(High)과 중등도(Moderate)로 나누어 분석하였다(그림 4). 높음(High)과 중등도(Moderate)는 전체의 52.8%를 나타내었다.
그림 3. KCT 이상지질혈증 연구설계별 분석
이상지질혈증을 주제로 수행된 한국임상연구(KCT) 중에서 정부 및 국책 연구비 지원으로 수행된 연구는 23.3%로 나타났으며, 제약회사 등 산업기관으로부터 지원을 받아 수행된 연구는 9.7%, 대학의 연구비 지원 연구로 수행된 연구는 6.8%였고 48.5% 연구는 연구비 지원이 없이 수행되었다. KCT 임상연구 중재방법 분류에서는 약물(drug) 및 기타중재(other interventions)가 각 각 22.6%와 30.2%로 가장 높은 비중을 차지하였다(그림 5).
그림 5. KCT 갑상선결절 고주파 절제술(RFA) 중재방법
■ KCT 이상지질혈증(Dyslipidemia) 임상중재
이상지질혈증의정의는 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III)에서권고하는바와 같이, 소위 죽상경화성 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia)으로 알려진, 고LDL 콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 또는 저HDL 콜 레스테롤혈증인 경우 및 과거 의사 진단이나 지질 강하제를 복용하는 경우로 정의하였다. 고지혈증 선별검사의 일반적인 권고사항은 식사와 무관하게 총콜레스테롤과 HDL (high density lipoprotein) 콜레스테롤을 직접 측정하는 것이다. 따라서 범국가적 또는 전 세계적 역학 연구는 총콜레스테롤 값을 기준으로 이상지질혈증의 질병 규모를 평가 또는 비교하고 있다. 국내의 경우, 질병관리청에서는 국민건강영양조사를 통해 혈중 지질 농도 분포와 고콜레스테롤혈증(총콜레스테롤 ≥ 240mg/dL 또는 약물복용 중인 경우로 정의함)의 유병률 및 관리지표를 발표하여왔다.
그림 6. 고지혈증 성별 유병률(KNHNES, 2007-2018년)
이번 KCT 분석에서 나타난 이상지질혈증(Dyslipidemia) 임상연구는 아래와 같이 이상지질혈증과 관련된 다양한 중재방법을 검증하는 연구로 보고되고 있다.
● 위장관암 진단 후 지속적인 스타틴(sustained statin use) 복용
● 폐경 후 이상지질혈증 발생 양상및 위험요인
● 인삼이 혈당, 혈압 및 혈중 지질 등 대사성질환 예방에 보조제 효과
● 기능성 식품 성분인 FiberCreme, 고지혈증 환자에서 고지혈증 및 심혈관 질환 위험 감소 효과 검증
● 라즈베리 섭취 (frozen raspberry supplementation)
● 소아청소년 이상지혈증의 유병률 및 치료
● 임플란트 주위염(Peri-implantitis), 전신 염증(systemic inflammation) 및 이상지질혈증(dyslipidemia) 관련성
● 지역 및 소득격차에 따른 이상지질혈증환자의 치료 및 약물 순응도
● 이상지질혈증이 비만인보다 저체중에서 아킬레스건 장애의 위험 증가 관련성 연구
● 임신부의 이상지질혈증 및 콜레스테롤 수치와 임신 주수에 비해 출생 체중이 작은(Small for Gestational Age, SGA) 신생아 관련성 연구
● 규칙적인 운동, 음주 및 흡연은 3GO (고혈당, 고혈압 및 이상지질혈증)의 동시 발생 위험에 대한 인슐린 민감도 및 분비와 관련성
● BMI가 일치하는 건강한 개인과 당뇨전단계 혹은 제2형 당뇨병이 있는 대상자의 표준화된 고지방 식이(standardized high-fat meal) 후 식후 이상지질혈증 연구
● 십대 청소년의 혈압 상승 및 이상지질혈증과 관련된 성별차이 및 사춘기 소년의 HDL-C의 급격한 감소 현상
● 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 및 그 중증도가 어린이의 비알코올성 지방간 질환의 표지자로서 이상지질혈증 및 알라닌트랜스아미나제(alanine transaminase, ALT) 상승 관련성 평가연구
● 고혈압, 고혈당 및 이상지질혈증의 조합인 3GO의 위험에 대한 11q23 유전자좌의 다유전적 변이체와 다량 영양소 섭취와의 상호작용
● 이상지질혈증 약물치료, Stantin 복용과 골다공증 상관성
● 청소년의 이상지질혈증과 아토피 피부염의 관련성
● 붉은 육류 및 가공육 섭취와 이상지질혈증 위험 비교
● H. pylori 감염이 이상지질혈증 발병의 병태생리학적 관련성
● 스타틴 복용 순응도(Statin adherence)
● 이상지질혈증과 혈청 요산(serum uric acid ) 수준과의 관계
● 이상지질혈증과 관련된 임상적 위험요소 검증
이상지질혈증에 대한 주요 중재효과 검증 및 중재방에 대한 요약은 이상지질혈증 중재효과에 대한 자료는 부폭을 참조하면 된다.
04 이상지질혈증(Dyslipidemia)논의
국내 이상지질혈증에 대한 치료지침에서는 기존에 국내의 치료지침에서 제시했던 대로 심혈관계 위험요인들의 유무를 판단하여 위험 수준에 따라 목표 LDL 콜레스테롤 농도를 차등 설정하는 틀을 유지하여 구분하였다(표 1).
표 1. 이상지질혈증 LDL 콜레스테롤 농도에 따른 치료기준(출처 : 이상지질혈증 치료지침, 한국지질 동맥경화학회 진료지침 위원회)
심혈관계질환은 전 세계적으로 가장 많은 사망원인으로, 연간 1,700만 명이 심혈관계질환으로 사망하는 것으로 보고되고 있다. 최근 선진국에서는 심혈관계질환 사망률이 감소하기 시작하였으나, 저개발 또는 개발도상국에서는 심혈관계질환의 증가추세는 빠르고, 전 세계적으로는 심혈관계질환자는 계속 증가할 것으로 예상된다. 통계청 사망원인통계자료 살펴 본 우리나라 심뇌혈관계질환 사망률 변화를 살펴보면 전체 순환기계 질환으로 인한 사망률 은 1983년에 남자는 10만 명당 187명, 여자는 10만 명당 145명이었으나, 2016년에는 남자는 10만 명당 111명, 여자는 10만 명당 125명 으로 큰 변화가 없는 것처럼 보인다. 하지만, 이 기간 동안 우리나라 인구가 빠르게 고령화되었는데, 이 영향을 보정한 연령보정사망률을 보면 심혈관계질환으로 인한 사망률은 같은기간 동안 약 1/5 수준으로 감소한것을 알수 있다. 관상동맥질환으로 인한 사망은 사망원인통계가 작성되기 시작한 1983년 이후로 지속적으로 증가하여, 2016년 관상동맥질환 사 망률은 남자는 10만 명당 31명, 여자는 10만 명당 26명에 이르렀다
식후 이상지질혈증에 대한 연구에서 특히 비정상적 TGs 농도가 공복 수치보다 포도당 대사 및 동맥경화와 더 밀접한 관련이 있을 수 있기 때문에 주목을 받고 있다[3]. 덴마크 연구에서 일반인 13,000명의 피험자를 대상으로 수행된 코펜하겐의 심장 연구에서 더 높은 비공복 TG 농도는 심근 경색, 허혈성 심장 질환 및 사망 위험이 1.3배 이상 높게 나타남을 보고했다[4]. 미국의 26,509명의 건강한 여성을 대상으로 한 수행된 Women's Health Study에서 공복시의 TG 농도가 전형적인 심장 위험 인자를 조정한 후에도 CV 부작용에 대한 유의한 위험 인자임을 나타내었다[5]. 따라서 공복시 TG 농도보다 비 공복시의 TG 농도가 유해한 CV 사건 또는 죽상동맥경화증을 예측하는 데 더 효과적이라고 제안되었다[6,7]. 그러나 TG 자체가 동맥경화성 CVD 발병의 원인 여부는 여전히 불분명하다[8].
한국인의 이상지질혈증에 대한 분포를 살펴보면 역학연구를 통해 총콜레스테롤 수치와 심혈관질환과의 분명한 연관성은 LDL 콜레스테롤이 강력한 위험인자임을 의미하는 것으로 나타낸다. 많은 역학 연구에서 동맥경화증 발생원인이 LDL 콜레스테롤이 주요한 요소임을 나타내고 있고, LDL 콜레스테롤을 낮추는 치료방법을 통하여 심혈관질환 발생을 감소시킬수 있었음이 확인된다[9]. 과거에는 LDL 콜레스테롤을 직접 측정하기 어려웠기 때문에 많은 임상연구에서는 혈청 총콜레스테롤 수치를 측정하여 LDL 콜레스테롤 값을 계산하여 평가하였으나(Friedewald 공식), 음식섭취에 따라 변동이있는 중성지방 측정값에 따라 정확하지 못한 경우가 있다.[9] 혈청 지질 농도 분포는 성과 연령에 따라 다르고, 여자에서는 폐경 전후 차이가 크다.
국민건강영양조사 자료에 의하면 혈중 총 콜레스테롤 농도는 남녀 모두 10–14세보다 15–19세에 약간 감소하였다가 20세 이후에 다시 증가하는 양상을 보인다[11]. 남녀를 비교하면 10대는 여자의 총콜레스테롤이 더 높고 20대 초반에 교차하여 30, 40대는 남자의 총콜레스테롤 농도가 더 높지만, 50세를 전후로 다시한번 교차하여 50대 중반이후에는 오히려 여자의 총콜레스테롤 농도가 더높다(그림7). 심혈관계질환과 관련성이 높은 LDL 콜레스테롤 농도도 총콜레스테롤 농도와 유사한 분포를 보인다. 남자의 LDL 콜레스테롤농도는 20대 초반부터 빠르게 증가하여 30–50대에 높은수준을 유지하다가 이후에 서서히 감소한다. 하지만 여자의 LDL 콜레스테롤 농도는 60세까지 증가하고 그 이후에 서서히 감소하는 경향을 나타낸다.
[부록 – 이상지질혈증(Dyslipidemia) 중재효과 요약]
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한국인의 이상지질혈증에 대한 분포를 살펴보면 역학연구를 통해 총콜레스테롤 수치와 심혈관질환과의 분명한 연관성은 LDL 콜레스테롤이 강력한 위험인자임을 의미하는 것으로 나타낸다. 많은 역학 연구에서 동맥경화증 발생원인이 LDL 콜레스테롤이 주요한 요소임을 나타내고 있고, LDL 콜레스테롤을 낮추는 치료방법을 통해심혈관질환 발생을 감소시킬수 있었음이 확인됨
